Os 16 times se enfrentarão logo depois do fim da fase de grupos e serão distribuídos pela colocação geral dos classificados. O melhor segundo colocado da Sul-Americana enfrentará o pior terceiro da Libertadores, e assim por diante.
Os vencedores enfrentarão os primeiros colocados dos grupos da Sula, que já estarão garantidos nas oitavas de final. A nova fase será disputada em jogos de ida e volta. O formato é o mesmo que foi adotado pela Liga Europa a partir da temporada 2021/22, no qual os eliminados da Liga dos Campeões disputam a fase pré-oitavas.
Uma data a mais na competição
Com a exigência de duas novas datas para realizar a fase eliminatória, a Conmebol fará uma manobra para que seja acrescentada apenas uma delas. A primeira fase da competição, em que times brasileiros e argentinos não estão presentes, será feita em jogos únicos, com 16 confrontos eliminatórios.
A próxima Copa Sul-Americana começa no dia 8 de fevereiro de 2023 e contará com 56 times. Seis brasileiros estão classificados: América-MG, Botafogo, Red Bull Bragantino, Goiás, Santos e São Paulo.