A renúncia de Van der Sar ocorre após a pior temporada dos últimos 14 anos para o principal clube holandês, que terminou em terceiro lugar na Eredivisie após uma derrota por 3 a 1 para o Twente no domingo.
"Depois de quase 11 anos na diretoria, estou acabado", disse Van der Sar, 52 anos, em um comunicado.
"Passamos por coisas maravilhosas juntos, mas também foi um período incrivelmente difícil", disse o ex-goleiro do Manchester United, que se aposentou do futebol profissional em 2011.
O Ajax não conseguiu se classificar para a Liga dos Campeões depois de terminar em terceiro lugar na Eredivisie, atrás do Feyenoord e do PSV Eindhoven.
Reportagens da mídia, incluindo a emissora pública NOS e o tabloide diário De Telegraaf, disseram que os torcedores consideraram Van der Sar responsável pela queda de sucesso do clube, após a saída do diretor esportivo Marc Overmars e do treinador Erik ten Hag.
O ex-jogador da seleção holandesa Overmars pediu demissão depois de admitir ter enviado mensagens inapropriadas para as funcionárias do Ajax, enquanto Ten Hag, que fez sucesso, foi para o Manchester United em abril do ano passado.
Van der Sar disse que precisava "se distanciar um pouco, descansar e fazer outras coisas".
O presidente do conselho supervisor do Ajax, Pier Eringa, disse que o clube "queria que Edwin ficasse, mas ele tomou sua decisão. Temos que respeitar isso".
O contrato de Van der Sar ia até 30 de junho de 2025.
"A última temporada não reflete todo o período em que ele esteve no comando do Ajax", enfatizou Eringa.
Considerado um dos melhores goleiros de todos os tempos, Van der Sar jogou pelo Ajax de 1990 a 1999, vencendo a Liga dos Campeões em 1995.
Ele voltou a conquistar a Copa da Europa em 2008 com o Manchester United, depois de passagens pela Juventus e Fulham.
Van der Sar retornou ao Ajax em 2012 como diretor de marketing antes de ser promovido quatro anos depois a CEO.
Ele também é o segundo jogador holandês com maior número de partidas pela seleção de todos os tempos, com 130 jogos internacionais.