Cria da base do Inter, Luiz Adriano despontou para o futebol brasileiro em 2006, quando foi protagonista do time sub-20 colorado ao lado de Alexandre Pato. Os dois subiram juntos para o profissional e ajudaram na conquista do maior título da história do Internacional.
No Mundial de Clubes de 2006, Luiz Adriano foi o autor do gol da classificação sobre o Al-Ahly, na semifinal do Mundial de Clubes. O atacante ainda esteve em campo em Inter x Barcelona, na grande decisão.
Depois, em 2007, Luiz Adriano foi vendido pelo clube gaúcho ao Shakhtar Donetsk, onde permaneceu até 2015. Na Europa, ainda passou por Milan e Spartak Moscou, e recentemente estava no Antalyaspor, da Turquia. Entre 2019 e 2021, jogou no Palmeiras, e por lá foi bicampeão da Copa Libertadores e campeão da Copa do Brasil.