Sinner fechou o jogo em 2 sets a 0, com parciais de 7-6 (7/4) e 6-2, em uma hora e 36 minutos.
Campeão do Aberto da Austrália em janeiro, o italiano de 23 anos impediu Tiafoe de se tornar o primeiro americano a levantar o troféu em Cincinnati desde que Andy Roddick foi campeão em 2006.
Os dois tenistas duelaram por quase uma hora no primeiro set, em que Sinner acertou impressionantes 10 aces.
No tie break, um erro de Tiafoe foi o suficiente para dar dois set points ao número 1 do mundo, que não perdoou e fechou a primeira parcial com um 7-4.
No segundo set, Sinner quebrou duas vezes o serviço do americano, mas ainda teve que lutar para fechar o jogo, com Tiafoe salvando três match points e diminuindo a vantagem para 5-2, até que o número 1 do mundo selou a vitória no game seguinte.
Confira os detalhes da partida
No total, Sinner acertou 29 bolas vencedoras, incluindo 13 aces, e quebrou o saque do americano duas vezes em oito oportunidades.
"Frances e eu estávamos cansados das semifinais (de domingo) e havia muita tensão", disse o italiano. "Estou feliz por ter mantido meu nível nos momentos importantes. Lidei bem com as situações na quadra".
O título do Masters 1000 de Cincinnati é o segundo Masters 1000 da carreira de Jannik Sinner, e seu quinto troféu de 2024.
A vitória também dá moral ao italiano para a disputa do US Open (26 de agosto - 8 de setembro), último Grand Slam da temporada, que começa em uma semana.