Medvedev, quarto cabeça de chave, que havia chegado pelo menos às quartas de final nas duas últimas edições em Monte Carlo, nunca conseguiu se sair bem contra Khachanov.
Depois de um início turbulento, com quatro quebras de serviço nos quatro primeiros games, Medvedev cometeu uma dupla falta e deu a Khachanov a liderança por 5 a 3, com o número 17 do mundo segurando o saque para vencer o primeiro set.
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Medvedev se livrou da falta de confiança no início do segundo set e teve um set point quando estava 5 a 4 à frente, mas desperdiçou essa oportunidade e não conseguiu quebrar o saque de Khachanov.
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O fato de Khachanov ter segurado o saque sob pressão foi a gota d'água para Medvedev, que se apagou rapidamente e arremessou sua raquete depois de uma decisão errada de um juiz de linha.
"Abra seus malditos olhos", gritou Medvedev, que também discutiu com o árbitro de cadeira após sua vitória sobre Gael Monfils na quarta-feira, antes de receber um ponto de penalidade.
Com a vitória, Khachanov chega pela primeira vez às quartas de final em Monte Carlo.
"Mentalmente, embora eu tenha perdido algumas partidas difíceis para ele em quadras duras, sei que ele não gosta de jogar no saibro e isso me dá um pouco mais de confiança", disse Khachanov em sua entrevista na quadra.
"Às vezes, sei que Daniil pode perder a cabeça. Às vezes, ele usa isso como uma ferramenta, mas às vezes pode ficar fora de controle. Tentei não olhar ou me concentrar nele e apenas sacar."
Mais cedo na quinta-feira, Alex de Minaur, 11º cabeça de chave, venceu Alexei Popyrin por 6-3 e 6-4 em um confronto australiano.