Depois de sair perdendo, o russo, número 3 do mundo, fechou o jogo em 3 sets a 1, com parciais de 2-6, 6-4, 6-1 e 6-2, em 2 horas e 39 minutos na quadra Louis Armstrong.
Medvedev, que busca seu segundo título de Grand Slam, lutará por uma vaga nas semifinais contra Rublev (8º), padrinho de sua filha e com quem compete desde a infância.
O ex-número 1 do mundo venceu Rublev em cinco de seus sete duelos anteriores, incluindo as quartas de final do US Open de 2020.
Contra De Minaur, Medvedev se recuperou de um mau início e acabou se adaptando melhor ao forte calor na quadra.
"Foi muito difícil para os dois, uma das condições mais brutai no circuito", disse o tenista russo. "Em algum momento, pensei que não iria conseguir jogar até o final. Mas olhei para ele, um dos jogadores de melhor preparo físico, e ele também estava sofrendo".
"Eu comecei a sacar melhor e esse foi o caminho", disse Medvedev, antes de elogiar o comportamento do público em Nova York, com quem costuma se irritar pelo barulho que vem das arquibancadas durante seus jogos.
"Não sei qual é a diferença entre hoje e os outros dias. Quero agradecer. Foram muito respeitosos. Quase ninguém gritou entre o primeiro e o segundo serviço", disse.
"Tudo é mais fácil se as pessoas forem respeitosas (...) Espero que vocês venham na quarta-feira".