Tsitsipas perdeu para Stricker, número 128 da ATP, por 3 sets a 2, parciais de 7-5, 6-7 (2/7), 6-7 (5/7), 7-6 (8/6) e 6-3 em quatro horas e quatro minutos de jogo.
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Vice-campeão do último Aberto da Austrália e de Roland Garros em 2021, o grego não passa da terceira rodada há seis edições em Flushing Meadows.
Ele serviu para vencer a partida com uma vantagem de 5-3 no quarto set, mas o suíço de 21 anos conseguiu a quebra e virou o jogo.
"Não acho que isso tenha acontecido comigo antes", disse Tsitsipas sobre ter sofrido a quebra do serviço que lhe daria a vitória. "Normalmente sou muito mais forte mentalmente e demonstrei isso ao virar... Não foi o caso hoje. Não consegui me recuperar depois".
"Consegui isso de alguma forma, não sei como", reconheceu Stricker, que havia vencido apenas uma partida do Grand Slam antes desta semana.
Nas duas participações anteriores em Nova York, Tsitsipas foi eliminado na primeira rodada de 2022 pelo colombiano Daniel Galán e na terceira de 2021 por Carlos Alcaraz, na partida que levou o espanhol ao estrelato quando tinha 18 anos.
Tsitsipas voltou a fechar a temporada de Grand Slams em baixa, apesar das recentes mudanças na sua equipe, para a qual voltou a contar com o australiano Mark Philippoussis e deu um "descanso" ao seu pai, Apostolos.